Harry Burns (Billy Cristal) y Sally Albright (Meg Ryan) son dos
estudiantes universitarios que se conocen por casualidad, cuando ella se
ofrece llevar a Harry de Chicago a Nueva York,
en su coche. Durante el viaje hablan sobre la amistad entre personas de
diferente sexo y sus opiniones son absolutamente divergentes: mientras
que Harry está convencido de que la amistad entre un hombre y una mujer
es imposible, Sally cree lo contrario. A pesar de ello, pasan los años y
su relación continúa.En Nueva York cada uno de ellos hace su vida y trata de encontrar un amor. Un día coinciden casualmente y pasan un rato largo juntos filosofando sobre la vida. En los años siguientes se ven de cuando en cuando, cada vez con más frecuencia. Surge entre ellos una amistad que contradice la filosofía de Harry de que hombres y mujeres no pueden ser amigos. La historia es cortada cada ciertos minutos con diálogos de parejas de ancianos que conocieron el amor y la forma que se enamoraron, en algo similar a una terapia. A pesar de intuirse que ambos están enamorándose, sus creencias, filosofías y actitudes les hacen rechazarse. En las escenas finales se producirá la declaración de amor de Harry en una de las más logradas escenas del cine romántico. Finalmente quedará claro que ellos son también una de las parejas de la terapia que cuenta su largo amor de 12 años y tres meses antes de casarse.
